双荧光素酶实验在科研中的应用及案例解析

2022 / 03 / 293032

双荧光素酶报告基因检测是以荧光素(luciferin)为底物来检测萤火虫荧光素酶(fireflyluciferase)活性的一种报告系统。荧光素酶可以催化luciferin氧化成oxyluciferin,在luciferin氧化的过程中,会发出生物荧光(bioluminescence),可通过荧光测定仪设备测定luciferin氧化过程中释放的生物荧光,常应用于启动子转录活性调控及miRNA靶基因验证等方向研究。

双荧光素酶报告基因检测系统广泛应用于生物学研究中,其方法的稳定性和应用价值主要体现在:在细胞中同时表达萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶,两者没有种源同源性并对应不同的反应底物,故而没有交叉干扰。得益于超强的光信号和超高的信噪比,该系统被广泛用于miRNA 靶基因验证以及转录因子结合验证。miRNA 主要通过作用于靶基因的 3’UTR 起作用,可以将目的基因 3’UTR 区域构建至载体中报告基因 luciferase 的后面,通过比较过表达或者干扰 miRNA 后,报告基因表达的改变(监测荧光素酶的活性变化)可以定量反映 miRNA 对目的基因的抑制作用,也可用荧光值来判断miRNA是否和靶基因结合。而大多数转录因子会结合在靶基因的启动子区,我们同样可根据在线预测等方法锁定结合率较高的结合位点,并针对结合位点附近构建双荧光素酶报告基因载体质粒的野生型及突变型,进而通过分析比较萤光素酶的活性变化来判断靶基因与转录因子是否有直接结合。同样的,对于转录元件的研究,也可以针对目的序列部分构建相应的野生型及突变型荧光素酶报告基因载体质粒,通过荧光素酶的活性变化来作为调控作用的直接判定依据。

在一些临床医学或基础医学文章中,双荧光素酶结合验证实验部分是多数机制研究必备的实验部分,在通路研究中,尤其涉及到miRNA与功能基因的相互作用时,双萤光素酶报告基因检测实验是您必备的实验要点。以下是几个双荧光素酶结合验证的文献案例:


1、Circ-ZEB1 promotes PIK3CA expression by silencing miR-199a-3p and affects the proliferation and apoptosis of hepatocellular carcinoma.

发表期刊:Mol Cancer

影响因子:15.302

发表时间:2022年5月

原文链接:https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01529-5#Fig1


CeRNA机制在癌症的研究中一直是热门话题,在癌症的发生发展研究中由于其特定的作用机制,多数会作为疾病预防及治疗策略研究中的经典思路,而利用双荧光素酶报告基因实验对机制相关基因进行基因间直接互作关系的研究,进而探究基因轴的效应关系对肿瘤发生发展的干预机制,在文献中往往是连接及转折点。该文章中通过作者首先通过FISH实验及在线预测,验证了circRNA circ-ZEB1与miR-199a-3p的靶向关系,又利用双荧光素酶报告基因检测实验验证了miR-199a-3p与PIK3CA的靶向结合,针对PIK3CA的结合位点构建了野生型及突变型载体质粒,在野生型中通过报告基因的表达变化,间接反应了二者的结合。综合全文共同探究出了circ-ZEB1---miR-199a-3p---PIK3CA轴对肝癌进展的干预作用。




2、An enhancer variant at 16q22.1 predisposes to hepatocellular carcinoma via regulating PRMT7 expression.

发表期刊:Nat Commun

影响因子:12.121

发表时间:2022年5月

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-28861-0


通过以往文献报道,大多数癌症的致病变异是在基因调控元件中发现的,例如增强子。因此,作者为了找出肝癌发生过程中调控元件发挥的关键作用,在全文中主要探究了导致肝细胞发生癌变的诱发点—增强子,首先对肝癌易感增强子的变异位点进行了全基因组调查,确定了PRMT7基因16q22.1位点内的rs73613962 (T> G)为肝癌易感位点,并通过双荧光素酶报告基因结合验证实验确定了具有增强子活性的区域序列,对增强子序列分别设计了正向和反向,以及二者相对应的不同等位基因T和G,结果发现,该区域可能是一个具有等位基因特异活性的增强子,并且通过报告基因的表达变化可明显看出等位基因G相较于等位基因T有更高的增强子活性,基于此结果,作者利用CRISPR-Cas9/dCas9实验做了进一步验证。





3、LncRNA PKMYT1AR promotes cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer via activating Wnt signaling pathway.

发表期刊:Mol Cancer

影响因子:15.302

发表时间:2021年12月

原文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8638142/


作者通过研究,初步发现,LncRNA PKMYT1AR可促进非小细胞肺癌的癌细胞的增殖和迁移,为深入探究其作用机制,探究lncRNA是如何作用于编码RNA从而发挥作用的,接下来作者进一步利用双荧光素酶报告基因检测实验验证了LncRNA PKMYT1AR与miR-485-5p以及PKMYT1与miR-485-5p的结合,确定了三者之间的相互关系。作者首先通过数据路在线预测了miR-485-5p的靶基因,发现lncRNA PKMYT1AR和PKMYT1均为其靶基因,进而针对结合位点构建了结合位点附近野生型及突变型质粒(采用碱基突变方式),根据报告基因表达变化情况判断,结果显示miR-485-5p与lncRNA PKMYT1AR和PKMYT1均有结合。而PKMYT1具有稳定β-catenin蛋白激活Wnt信号通路,结合基因轴间相互作用可表明,lncRNA PKMYT1AR对非小细胞肺癌细胞的作用是以miR-485-5p为媒介,通过PKMYT1发挥作用的。综合全文研究结果,该ceRNA机制为未来治疗非小细胞肺癌提供了新的治疗策略方向。








4、Localisation of PGK1 determines metabolic phenotype to balance metastasis and proliferation in patients with SMAD4-negative pancreatic cancer.

发表期刊:Gut

影响因子:19.819

发表时间:2020年5月

原文链接:

https://sci-hub.mksa.top/10.1136/gutjnl-2018-317163


胰管腺癌(PDAC)是胃肠道肿瘤中侵袭性较强的一种,尽管对该种肿瘤的研究有了一定的进展,发现了Kras、TP53和SMAD4等与该疾病相关的复发性基因突变,但其分子表型的临床应用仍不是很清晰。作者通过实验验证了SMAD4对糖酵解的影响,并确定了SMAD4对代谢重编程的影响。为验证其详尽的作用机制,作者进一步通过双荧光素酶报告基因检测,突变了PGK1启动子区潜在结合元件,发现TGF-β/SMAD4对PGK1转录活性的抑制,确定了SMAD4在PDAC细胞中可作为糖酵解酶PGK1的转录因子,从而调节糖酵解和侵袭性肿瘤行为。进一步创新性的发现了PGK1在SMAD4阴性PDAC患者中是一个决定性的致癌基因,可以作为开发SMAD4阴性PDAC治疗策略的靶点。








5、WTAP facilitates progression of hepatocellular carcinoma via m6A-HuR-dependent epigenetic silencing of ETS1.

发表期刊:Mol Cancer

影响因子:15.302

发表时间:2019年8月

原文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6704583/


越来越多的研究表明m6A修饰在哺乳动物中发挥重要的生物功能,例如,在转录后水平上调控RNA的稳定性、定位、运输、剪切和翻译,并且已有报道m6A修饰参与了肝癌的肿瘤发生过程。作者发现WTAP在肝癌中高表达,提示预后不良,并可进一步调控m6A修饰,进一步导致ETS1的转录后抑制。通过双荧光素酶报告基因检测实验,对ETS1基因的m6A修饰位点进行突变,分别选择了启动子区及部分CDS区序列的结合位点进行了突变载体的构建,发现野生型报告基因的表达较对照组显著增加,而突变后报告基因的表达受到了抑制,表明了ETS1的转录受WTAP介导的m6A修饰的调控。作者的发现丰富了m6A甲基化在肿瘤标志物中的功能价值,并为探索有效的肝癌治疗策略开辟了潜在的途径。






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