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铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖的磷脂过氧化驱动的新型细胞死亡形式。越来越多的证据表明，铁死亡在包括癌症、缺血性器官损伤和退行性疾病等多种病理条件中发挥着重要作用。铁死亡诱导作为一种潜在的癌症治疗方法，无论是作为单一药物疗法还是与其他靶向药物（包括PI3K/mTOR通路抑制剂和免疫检查点阻断剂）联合应用，都显示出非常有前景的应用价值。因此，探讨铁死亡的分子机制对于基础生物学和疾病治疗都具有重要意义。

   今天，小编为大家整理了8篇近期发表的铁死亡相关高分文章，有助于大家了解最新的铁死亡研究思路，感兴趣的朋友可在后台回复“铁死亡文献”获取全文。     

1.Baicalin induces ferroptosis in osteosarcomas through a novel Nrf2/xCT/GPX4 regulatory axis

黄芩苷通过新的Nrf2/xCT/GPX4调控轴诱导骨肉瘤铁死亡

Phytomedicine

DOI: 10.1016/j.phymed.2023.154881

   骨肉瘤是一种主要发生在儿童和青少年的恶性骨肿瘤，其临床治疗方法不尽如人意。铁死亡作为一种新的程序性细胞死亡，其特征是铁依赖性和细胞内氧化积累，这为OS治疗提供了潜在的替代干预。黄芩苷是从中药黄芩中提取的一种主要的生物活性黄酮，已被证明在OS中具有抗肿瘤特性。为了探讨黄芩苷在OS中的促铁死亡作用及其机制，作者在MG63和143B细胞中测定了黄芩苷对细胞死亡、细胞增殖、铁积累和脂质过氧化产生的促铁死亡作用。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）和丙二醛（MDA）的含量。通过蛋白质印迹检测核因子-红系2相关因子2（Nrf2）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和xCT在黄芩苷介导的脱铁调节中的表达水平。在体内，采用异种移植小鼠模型，探讨黄芩苷的抗癌作用。结果表明黄芩苷在体外和体内都能显著抑制肿瘤细胞的生长。通过促进铁的积累、ROS的形成、MDA的产生和抑制GSH/GSSG的比例，发现黄芩苷可触发OS中的铁死亡，铁死亡作用抑制剂ferrostatin-1（Fer-1）成功逆转了这些抑制作用，表明铁死亡参与了黄芩苷介导的抗OS活性。从机制上讲，黄芩苷与铁死亡的关键调节因子Nrf2发生物理相互作用，并通过诱导泛素降解影响其稳定性，从而抑制Nrf2下游靶标GPX4和xCT的表达，并导致刺激脱铁症。因此，作者得出结论黄芩苷通过一种新的Nrf2/xCT/GPX4依赖性铁死亡调节轴发挥抗OS活性，有望为OS治疗提供一种有前景的候选药物。

摘要

 黄芩苷诱导OS细胞铁死亡

2. Tomatidine targets ATF4-dependent signaling and induces ferroptosis to limit pancreatic cancer progression

番茄碱靶向ATF4并诱导铁死亡抑制胰腺癌

iScience

DOI: 10.1016/j.isci.2023.107408

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37554459/

   胰腺导管腺癌（PDAC）是一种具有高转移性和耐药性的恶性肿瘤。转录激活因子4（ATF4）是细胞应激的主要调节因子，是细胞生存的关键。先前的研究表明，在PDAC中，ATF4高表达与总生存期差相关。番茄碱是一种天然的甾体生物碱，在多种疾病中与抑制ATF4信号有关。作者通过在体内外研究发现番茄碱处理PDAC细胞抑制肿瘤生长。番茄碱抑制ATF4的核转位，减少ATF4与下游启动子的转录结合。番茄碱增强了吉西他滨在3D ECM水凝胶和体内的化学敏感性。在PDAC细胞中，番茄碱处理与诱导铁死亡信号相关，表现为脂质过氧化增加、线粒体生物合成增加和GPX4表达降低。该研究证实了一种植物源的天然产物番茄碱靶向PDAC中ATF4活性的可能治疗策略。

摘要

 番茄碱抑制ATF4依赖的信号诱导胰腺癌细胞发生铁死亡

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056925/

   人参皂苷Rh2（GRh2）是一种源自人参的天然生物活性产物，也是一种很有前途的高效低毒抗癌药物。作者证明了GRh2可以通过调节IRF1抑制的SLC7A11促进肝星状细胞（HSC）铁死亡和失活，此外，实验结果还提示GRh2可以抑制肝脏炎症并减少巨噬细胞向肝脏的募集，最终缓解肝脏纤维化过程。这项研究为进一步开展抗肝纤维化药物的开发提供一定的思路。

   铁死亡是一种新的铁依赖性非凋亡调节细胞死亡，是一种氧化、铁依赖性过程。最近，已发现激活活性氧（ROS）介导的HSC铁死亡可缓解肝纤维化。TRIM26介导的HSC铁死亡通过SLC7A11的泛素化促进HSC失活。因此，靶向HSC铁死亡可能是肝纤维化的有希望的治疗方法。

摘要

 GRh2诱导HSC铁死亡

4. Timosaponin AIII promotes non-small-cell lung cancer ferroptosis through targeting and facilitating HSP90 mediated GPX4 ubiquitination and degradation

知母皂苷AIII通过靶向和促进HSP90介导的GPX4泛素化和降解促进非小细胞肺癌细胞凋亡

Int J Biol Sci.

DOI: 10.7150/ijbs.77979

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056925/

   硫代皂苷是一种类固醇皂苷，在多种癌症中表现出很强的抗癌活性。然而，Tim-AIII介导的抗肺癌作用的潜在机制尚不清楚。在此研究中，作者发现Tim-AIII抑制细胞增殖和迁移，诱导G2/M期阻滞，并最终触发非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系的细胞死亡，并伴随着ROS和铁的积累、MDA的产生及GSH的消耗。

   有趣的是，作者发现Tim-AIII介导的细胞死亡可以被铁死亡抑制剂Fer-1逆转。作者通过目标预测（STP）和表面等离子体共振（SPR）实验，预测并验证了热休克蛋白90（HSP90）作为Tim-AIII的直接结合靶点。进一步研究发现，HSP90是Tim-AIII进一步触发细胞内事件的主要靶点。免疫沉淀、降解和体外泛素化实验显示Tim-AIII-HSP90复合物进一步靶向和降解谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），并促进GPX4的泛素化。且在皮下异种移植瘤模型中，无论是C57BL/6J还是BALB/c-nu/nu裸鼠，Tim-AIII都显示出了通过促进铁死亡来阻止肿瘤生长的强大能力。Tim-AIII通过与HSP90结合并形成复合物，进一步靶向并降解GPX4，最终诱导NSCLC的铁死亡，这些发现为Tim-AIII作为NSCLC治疗的潜在候选治疗提供了坚实的证据。

摘要

Tim-AIII能够诱导NSCLC发生铁死亡

5. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles protect against abdominal aortic aneurysm formation by inhibiting NET-induced ferroptosis

间充质干细胞来源的细胞外囊泡通过抑制NET诱导的铁死亡来防止腹主动脉瘤形成

Exp Mol Med.

DOI: 10.1038/s12276-023-00986-2

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37121969/

   嗜中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在腹主动脉瘤（AAA）的形成中起着重要的作用，但其潜在的分子机制尚不清楚。间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EV）可能通过其免疫调节和再生能力对AAA发挥治疗作用。

   这篇研究旨在探讨MSC-EV在调控NETs介导的AAA发育中的作用和机制。在AAA患者中观察到NETs的过度释放，并且NET成分的水平与患者的临床结果相关。对基因表达综合数据库的数据集进行分析，发现AAA形成过程中的PI3K/AKT通路和铁死亡与AAA形成过程中的NETosis密切相关。随后通过实验证实，NETs通过抑制PI3K/AKT通路，诱导平滑肌细胞（SMCs）的铁死亡，从而促进AAA的形成。PI3K激动剂740 Y-P、铁死亡抑制剂铁他汀-1和Padi4的缺失显著阻止了AAA的形成。在血管紧张素ii诱导的AAA小鼠模型中，MSC-EV通过减少NET的释放来减弱AAA的形成。体外实验表明，MSC-EV通过将NETosis转向凋亡来减少NETs的释放。这些研究表明，NETs诱导的SMCs铁死亡在AAA形成中起重要作用，并为AAA治疗提供了几个潜在的靶点。

摘要

 MSC-EVs抑制NET诱导的铁死亡并抑制PI3K/AKT通路

6. Puerarin attenuates valproate-induced features of ASD in male mice via regulating Slc7a11-dependent ferroptosis

葛根素通过调节Slc7a11依赖性脱铁作用减弱丙戊酸钠诱导的雄性小鼠ASD特征

Neuropsychopharmacology

DOI: 10.1038/s41386-023-01659-4

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37491673/

   自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，其特征是社交缺陷和刻板行为。越来越多的证据表明铁死亡与ASD的发展有关，但其潜在机制仍然难以捉摸。

   葛根素具有抗铁死亡作用。作者发现从P12到P15的葛根素给药通过抑制海马神经干细胞的铁死亡，改善了丙戊酸（VPA）诱导的自闭症雄性小鼠模型中的自闭症相关行为。此研究中强调了铁死亡在海马神经发生中的作用，并证实葛根素治疗抑制了自闭症VPA小鼠模型海马中的铁过载、脂质过氧化积累和线粒体功能障碍，并增强了铁死亡抑制蛋白的表达，包括Nrf2、GPX4、Slc7a11和FTH1。此外，作者证实了抑制xCT/Slc7a11介导的海马铁死亡与葛根素发挥的治疗作用密切相关。总之，作者的研究表明，葛根素通过抑制铁死亡来靶向核心症状和海马神经发生减少，这可能是一种潜在的自闭症干预药物。

葛根素处理可改善VPA处理的雄性小鼠P15海马的铁死亡特征

7. ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis

ACTL6A通过诱导谷胱甘肽合成保护胃癌细胞免于铁死亡

Nat Commun.

DOI: 10.1038/s41467-023-39901-8

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37443154/

   胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下。目前，胃癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗及靶向治疗等。然而,由于胃癌细胞对现有治疗手段的耐受性及复发率高等原因，胃癌的治愈率仍较低。因此，深入研究胃癌的发生机制和寻找新靶点是改善胃癌治疗的关键。

   鉴于铁死亡在肿瘤中的重要作用，研究团队拟研究铁磷脂酸在胃癌中的作用机制，旨在为胃癌的治疗提供新的思路和靶点。该研究发现ACTL6A可以保护胃癌细胞免受铁死亡诱导的细胞死亡。机制研究显示，ACTL6A可以上调谷胱甘肽（GSH）的合成，提高胃癌细胞内GSH的水平，从而抑制铁死亡导致的脂质过氧化反应，实现对铁死亡的耐受。进一步的研究还发现，ACTL6A可以通过上调谷胱甘肽硫转移酶（GST）的表达来促进GSH的合成。

   由此可见，ACTL6A-GSH途径在保护胃癌细胞免受铁磷脂酸损伤中发挥关键作用。抑制ACTL6A或GSH合成途径可以增强铁磷脂酸对胃癌细胞的杀伤作用，为胃癌的治疗提供新的靶点。实验还发现，铁磷脂酸诱导剂血托芬可以有效杀伤ACTL6A高表达的胃癌细胞，而抑制GSH合成可以增强血托芬的杀伤作用，证实了ACTL6A-GSH途径在胃癌细胞对铁磷脂酸的耐受性中发挥关键作用。

摘要

ACTL6A可以抑制胃癌细胞的铁死亡

8. Pharmacological Inhibition of Ferroptosis as a Therapeutic Target for Neurodegenerative Diseases and Strokes

药物抑制铁死亡作为神经退行性疾病和脑卒中治疗靶点

Adv Sci (Weinh).

DOI: 10.1002/advs.202300325

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37341302/

   铁死亡主要包括铁的聚集，铁依赖的活性氧(ROS)产生和脂质过氧化(lipid peroxidation, LPO)三个过程。最近，铁死亡在神经疾病研究界引起了极大的兴趣，并已被证明与各种神经退行性疾病（NDs）的发病机制有关，包括帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和脑中风，包括急性缺血性中风（AIS），脑出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）。

   本文综述了近年来在铁死亡在神经系统疾病中的病理途径和调节机制方面的进展。讨论了铁死亡抑制剂在减轻神经退行性疾病中的应用，并通过靶向铁死亡为未来治疗和预防这些疾病提供了新的靶点。铁死亡与神经退行性变的发病机制有关，而脑卒中会导致铁死亡，导致继发性脑损伤。这篇综述强调了药物抑制铁死亡在治疗神经系统疾病方面的潜力。然而，目前铁死亡在神经系统疾病中的作用的研究仍然知之甚少。尽管取得了许多进展，但人们对铁死亡如何协调各种细胞事件知之甚少。首先，神经系统疾病中铁死亡的调控机制有待揭示。其次，除神经系统疾病外，铁死亡在多种疾病中也发挥着重要作用，抑制神经系统疾病中的铁死亡作为一种治疗可能会导致肿瘤的耐药性。因此，针对铁死亡可能是一把双刃剑，并导致意想不到的毒性和伤害。第三，迫切需要铁死亡的特异性生物标志物来准确预测铁死亡抑制的效率。此外，从实验研究中获得的大多数数据远未对临床应用产生影响，需要更多的临床方法。尽管如此，靶向铁死亡将为神经系统疾病的治疗带来新的方向。

铁死亡核心机制图

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