STAT5和ERK在调控白血病转化过程中的复杂相互作用
本周文献解读nature期刊
近日，来自加州希望之城综合癌症中心系统生物学系的Markus Müschen团队在Nature杂志上发表题为Signalling input from divergent pathways subverts B cell transformation的研究论文，在这篇文论中，作者研究了正常B细胞发育和恶性B细胞转化过程中，STAT5和ERK这两大途径中驱动癌症发生的诸多参与因素之间的复杂相互作用，为癌症治疗带来了新的线索。
研究团队首先分析了1148例B-ALL患者的样本，发现STAT5 和ERK激活性病变十分常见，但仅有约3%的病例同时出现这二者的激活。在pro-B细胞阶段，B-ALL中的促癌病变模拟细胞因子受体信号途径，即通过激活信号转导蛋白STAT5，而在成熟细胞阶段则通过模拟pre-B细胞受体信号途径，即通过激活蛋白激酶ERK。
在B-ALL中，STAT5和ERK分别参与了由转录因子MYC和BCL6调控的生化过程和转录程序。作者通过研究B细胞特异性小鼠模型中的B细胞分化过程，发现消耗MYC，激活BCL6是pro-B向pre-B转变的决定因素。单细胞突变和磷蛋白分析揭示，在STAT驱动的B-ALL中，MYC增加了竞争适应性；相反，在ERK驱动的B-ALL细胞中，BCL6增加了竞争适应性。
作者想通过单独激活STAT5或ERK一条途径，看看这种诱导激活能否影响另一条途径的生化活性。结果发现，单独激活STAT5或ERK可增加克隆集落的形成和增殖，但双途径激活后，克隆集落形成和增殖都降低了。
接下来，作者检测了STAT5和ERK这两条通路影响B细胞转化过程中的相互关系，结果发现，诱导性敲除ERK2会导致STAT3丢失，但STAT5的磷酸化增加；而诱导性STAT5敲除同时增加了ERK和STAT3的磷酸化。前期曾有文献报道PTPN6（SHP1）负调控STAT5，作者发现在B-ALL细胞模型中激活ERK后，PTPN6的表达和活性都增加，ERK下游多个转录因子与PTPN6的启动子结合，PTPN6在ERK信号通路中发挥重要作用。Pre-B细胞连接子BLNK能够与PTPN6相互作用并调节其活性，在ERK信号通路中也发挥重要作用。PTPN6和BLNK充当了ERK调控STAT5过程中的负调节剂。
作者根据ERK和STAT通路的不同优势，在白血病小鼠模型中设计了交替治疗方案，建立了针对不同克隆的药物组合，发现这种新方案效果不错，增加了小鼠的药物敏感性。
B细胞在生长发育过程中不断地与周围的环境交换信息，这些信息能给我们带来许多提示。研究发现，即便是在主要致癌因子的通路上，存在许多相关信号或正向或负向的干扰，不同于那些处于核心地位的促癌驱动基因，这些干扰途径也都会影响B细胞的转化过程。因此，从治疗的角度上讲，有针对性地研究这些干扰信号，有针对性地重新激活相关通路来达到影响主要致癌驱动分子的目的，扩大治疗方案，可能是一种能够提高治疗效果的新策略。
